Les chercheurs créent un nouveau système pour des tests et un développement plus sûrs du forçage génétique

Les scientifiques continuent de repousser les limites technologiques de CRISPR, ainsi que d’étendre son énorme potentiel dans divers domaines, de la santé humaine à l’approvisionnement alimentaire mondial. C’est le cas des forçages génétiques basés sur CRISPR, un outil d’édition de gènes conçu pour affecter la façon dont les éléments génétiques sont transmis d’une génération à l’autre.

Les lecteurs de gènes conçus pour les moustiques peuvent freiner la propagation des infections paludéennes, qui causent des centaines de milliers de décès chaque année, mais des problèmes de sécurité sont apparus car les lecteurs peuvent se propager rapidement et infecter des populations entières. Les scientifiques ont exploré les principes de la propagation du forçage génétique dans des populations cibles telles que les moustiques en testant de nombreuses combinaisons différentes des composants qui composent l’appareil de forçage. Cependant, ils ont constaté qu’il reste beaucoup à apprendre et que des questions clés subsistent.

Dans la revue Communication de la natureLes chercheurs de l’UC San Diego, dirigés par l’ancien boursier postdoctoral Gerard Therados, le boursier postdoctoral Zhitian Li et le professeur Ethan Beer, en étroite collaboration avec l’étudiant diplômé de l’UC Berkeley Jared Bennett et le professeur agrégé John Marshall, décrivent le développement d’un nouveau système de test et le développement de forçages génétiques en laboratoire et de les transformer en toute sécurité en outils pour des applications potentielles dans le monde réel.

“Ces études permettent à la fois la réingénierie des systèmes de forçage génétique et fournissent des informations importantes sur la façon d’évaluer et d’analyser les interactions clés entre leurs parties mobiles les plus importantes”, a déclaré Beer, membre de l’organisation. Professeur, École des sciences biologiques, Département Cellules et développement. La biologie.

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Les disques de gènes basés sur CRISPR contiennent une protéine appelée endonucléase Cas9 et une molécule guide d’ARN qui travaillent ensemble pour diriger les coupures d’ADN vers des emplacements spécifiques du génome où de nouveaux éléments génétiques peuvent être insérés. Lorsque l’ADN répare ces coupures, les nouveaux éléments génétiques sont copiés d’un chromosome à l’autre, ce qui entraîne une progéniture dépassant l’héritabilité standard de 50 à 50 %, favorisant les éléments génétiques nouvellement insérés.

Gene Reader est disponible en deux “saveurs”. Les disques de gènes complets (fGD) contiennent les composants Cas9 et ARN guide dans un seul emballage lié. En revanche, les lecteurs segmentés (sGD) sont constitués de deux éléments génétiques qui portent Cas9 et dirigent les composants ARN individuellement et s’insèrent à différents endroits du génome. Les sGD sont considérés comme plus sûrs que les fGD car il est possible de surveiller et de tester les composants portés par chaque élément séparément ou dans des conditions où ils augmentent progressivement la fréquence du composant gRNA. Les chercheurs ont conçu les deux éléments pour qu’ils se reconnectent éventuellement afin de créer un effet de forçage génétique complet.

Dans le cas de l’élimination du paludisme, les forçages génétiques complets ont suscité un enthousiasme considérable en raison de leur potentiel en tant que vecteurs d’apport d’éléments qui arrêtent la transmission des parasites du paludisme qui causent l’infection. Mais les discussions de groupe ont également suscité des inquiétudes en raison de leur capacité à se propager rapidement et à modifier potentiellement la constitution génétique de populations entières de moustiques. Les expériences de FGD nécessitent des barrières de sécurité élevées et des contraintes pour empêcher la fuite par inadvertance d’insectes transportant de tels disques dans l’environnement ouvert.

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Ce n’est pas le cas avec les lecteurs de gènes fractionnés. Parce que les composants clés sont séparés, les SGD comportent un risque beaucoup plus faible de diffusion par inadvertance, et les chercheurs ont beaucoup plus de contrôle sur leur manipulation en toute sécurité. Les expériences avec SGD peuvent être menées dans des environnements de laboratoire traditionnels, ce qui permet beaucoup plus de flexibilité pour tester leur potentiel.

Cependant, les scientifiques ont été mis au défi de développer des systèmes qui convertissent efficacement les SGD en FGD entièrement fonctionnels. L’un des défis auxquels est confrontée la conversion actuelle des systèmes sGD en fGD est qu’ils reposent sur deux composants génétiques différents, chacun devant présenter des propriétés motrices efficaces.

Aujourd’hui, des scientifiques de l’UC San Diego, qui ont récemment été les pionniers du développement des forçages génétiques et des technologies associées, ont créé un système flexible de “piratage” génétique pour convertir les sGD en fGD. Travaillant avec des mouches des fruits, les chercheurs ont développé une nouvelle stratégie génétique qui utilise un ARN guide spécialement conçu porté par la partie Cas9 sGD. Cet outil de piratage clive une copie du composant sGD et déclenche un échange génétique, ou “événement de recombinaison”, qui insère Cas9 dans l’élément portant l’ARN guide, ce qui donne un fGD entièrement fonctionnel.

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“Tout d’abord, et surtout, l’étude fournit une conversion génétique flexible de preuve de principe de sGD en fGD, ce qui devrait grandement aider à tester et à développer de nouveaux systèmes de forçage génétique optimisés”, a déclaré le premier auteur de l’article, Teradas. , qui est maintenant à l’Université d’État de Pennsylvanie.

Dès que les chercheurs ont développé leur nouveau système de craquage sGD-fGD, des résultats surprenants ont commencé à apparaître. Le fGD nouvellement piraté s’est propagé à travers les populations de mouches dans des expériences cellulaires, comme prévu. Cependant, le rythme auquel il s’est propagé a été étonnamment plus lent que prévu par les modèles de FGD traditionnels.

Les chercheurs Bennett et Marshall ont développé un modèle mathématique qui a fourni une explication. Leur modèle a montré que lorsque le piratage est converti, le fGD impose un coût de fitness plus élevé aux mouches individuelles que le sGD seul. Ce coût de fitness, qui survient lorsqu’un élément moteur se copie, a disparu après exposition à tous les chromosomes cibles potentiels de la population.

“L’étude révèle des complexités inattendues dans la façon dont les composants du forçage génétique fonctionnent ensemble, montrant qu’on ne peut pas simplement supposer comment les composants individuels pourraient interagir lorsqu’ils sont combinés”, a déclaré Bennett.

Les Communication de la nature liste complète des auteurs de l’article : Gerard Teradas, Jared Bennett, Zhitian Li, John Marshall et Ethan Beer.

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